1957 год, разгар холодной войны. После событий первого фильма проходит 21 год. Постаревшего Индиану Джонса захватывают в плен коммунисты, а потом вскрывается Потерянный ковчег.
Советские солдаты, возглавляемые агентом Ириной Спалько, ведут в США собственное расследование розуэлльского инцидента. Попутно они похищают Мэрион Рэйвенвуд — давнюю возлюбленную Индианы Джонса, ставя профессора перед выбором: бездействие и смерть Мэрион или помощь советской разведке в поисках легендарного хрустального черепа в обмен на свободу женщины. Линии Наски и карта приводят Индиану и сына Мэрион к усыпальнице конкистадора Франсиско де Орельяна, сподвижника Франсиско Писсарро, который отправился когда-то на поиски Эльдорадо и, как считалось до этого момента, пропал без следа со своими спутниками в джунглях Амазонки…

Картина снималась не на цифровую камеру, а на пленочную. Стивен Спилберг отказался и от большей части компьютерных спецэффектов в пользу классических трюков. К работе над фильмом были привлечены звукорежиссёр, композитор и многие другие люди, которые работали над предыдущими фильмами.

Ирина Спалько утверждает, что действует по приказу Сталина. Иосиф Виссарионович умер в 1953 году, за 4 года до этого.
Неубиваемый Индиана Джонс прячется от ядерного взрыва в холодильник. И не получает даже лучевой болезни. Судя по всему, создатели фильма хотели внушить зрителям, что свинцовое покрытие могло защитить его от радиации, для чего даже показали крупным планом табличку с надписью «освинцовано».
Глубоко законспирированные, одетые в американскую военную форму, едущие по дорогам США в американских военных грузовиках советские солдаты открыто вооружены …советскими автоматами АКС.
Данные автоматы поступили на вооружение Советской Армии в 1959 году.
Советские солдаты открыто ходят по пустыне Наска и тропикам Америки в советской военной форме.
Советские военные на жаре пьют русскую водку в джунглях. После чего пляшут вприсядку «калинку-малинку» под русскую гитару и балалайку.

Джонс высыпает порох из советской гранаты Ф-1 и говорит: «Металл в порохе покажет нам направление магнитного поля». Абсурдность ситуации заключается в следующем: 1) порох в гранате Ф-1 содержится только в запале УЗРГМ, причем в весьма малом количестве, в самой гранате пороха нет, в ней используется тротил, причем не в гранулированном, а в литом или прессованном виде; 2) в запале УЗРГМ гранаты Ф-1 используется дымный порох, а в нем, как известно, металла нет, есть только калиевая селитра, уголь и сера.
Якобы советская военная амфибия 1957 года, оказывается, очень прочная. Она может без поломок два раза прыгать с уступов, по ней несколько минут стреляют из автоматов, по ней проезжает сверху ГАЗ-69, она прыгает на дерево с обрыва в реку, дважды прыгает с 20-метровых водопадов, и при этом всё исправно и горят неразбитые фары. Правда, на третьем, самом большом, водопаде амфибия всё-таки ломается.
Дорогу в американских джунглях 1957 года армаде советской военной техники расчищает фантастический лесоповальный аппарат, ломающий деревья налево и направо. Согласно суждению авторов сайта 2000.net.ua, это пародия Спилберга на сибирский паровой лесоповальный механизм из фильма Никиты Михалкова 2000 года «Сибирский цирюльник».

После того, как Джонс уничтожает лесоповальный аппарат из гранатомёта, вся колонна ещё добрые 15 минут на большой скорости продолжает двигаться по ранее кем-то расчищенным джунглям.